Таблетка от несуществующей болезни

Известная поговорка гласит, что с возрастом приходит мудрость. Однако, оглядываясь вокруг, понимаешь, что зачастую возраст приходит совсем в другой компании: его сопровождают болезни различной этиологии, медленно прогрессирующие с течением жизни человека. Заболевания сердечно-сосудистой системы, диабет и деменция входят в первую пятерку причин смертности в мире, и индустрия здравоохранения вкладывает огромные средства для предотвращения их прогрессирования. Но если эти заболевания в подавляющем большинстве случаев ассоциированы с возрастом человека, с его старением, не стоит ли массированно сконцентрировать часть этих ресурсов на изучении старения как биологического феномена и молекулярных механизмов, лежащих в его основе? Не стоит ли в глобальном масштабе заняться поиском «таблеток и вакцин от старости»? Ниже мы поговорим о стратегии их поиска, а также о веществах, отчасти претендующих на роль этой «таблетки». В заключении коснемся того, какие подводные камни и выгоды таит отнесение такого естественного процесса как старение к патологическим состояниям, болезням.

В процессе старения биологических объектов происходит нарастающее нарушение функционирования отдельных частей организма, которое приводит к снижению его общей приспособленности и, в конце концов, к смерти. Другими словами, существует положительная корреляция между возрастом индивида и вероятностью его смерти в заданный промежуток времени. Развитие естественных наук вкупе с развитием медицины и гигиены привело к значительному увеличению ожидаемой продолжительности жизни людей в развитых странах. Процесс уменьшения смертности в Японии на фоне развития медицины наглядно представлен на рисунке 1, где красные кривые отражают постепенное уменьшение смертности разных возрастных групп в течение 1950–2010 гг., тогда как черная кривая отражает вероятность смерти человека в племенах охотников-собирателей (данные по африканским племенам Хадза и Кунг, южноамериканским племенам Хиви и Аче, и племени Филиппинских островов Аэта). В оригинальной работе авторы приводят сравнения рассчитанных вероятностей смерти, так, например, вероятность 65-летнего охотника-собирателя умереть в течение года составляет около 5,3%, тогда как для современного японца того же возраста эта вероятность составляет ~0,8%. Или же 30-летний охотник-собиратель имеет ту же вероятность умереть в течение года, что и современный японец в возрасте 72 лет .

Но в то же время качество этой жизни, в том числе и в Японии, неуклонно падает с возрастом. По данным ВОЗ, среди ведущих причин смерти в мире числятся болезни сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, диабет и деменция . Эти заболевания носят хронический характер, «созревают» в течение десятилетий, постепенно снижая качество жизни человека. Например, среди немцев старше 65 лет каждый второй имеет от одного до трех хронических заболеваний, а ~25% имеют четыре и более . Мы видим, что даже в Японии, одной из стран с самой высокой средней продолжительностью жизни, сегодня вероятность смерти, тем не менее, экспоненциально растет с возрастом.

Однако в природе есть организмы, вероятность смерти которых не увеличивается с течением времени при сохранном репродуктивном потенциале. В литературе этот фенóмен получил название «пренебрежимое старение» (negligible senescence) , концепцию которого предложил Калеб Финч в монографии Longevity, senescence, and the genome . Среди позвоночных к таким организмам Финч относит некоторых черепах (Emydoidea blandingii и Chrysemys picta), морских окуней (рекордсменом считается алеутский морской окунь, Sebastes aleutianus, проживший 205 лет) и… голого землекопа .

Об особенностях жизни последнего уже было подробно рассказано , но стоит привести недавнее исследование , в котором показано, что в то время как смертность исследуемых млекопитающих (мышь, человек) экспоненциально растет с возрастом индивида, смертность среди голых землекопов остается постоянной с течением времени . Удивительно, но максимально зарегистрированный возраст самца голого землекопа составил 31 год, и это при массе 30–35 г !

Близкое эволюционное родство с человеком и пренебрежимое старение делает голого землекопа заманчивым кандидатом для исследования генетических механизмов, обеспечивающих экстремальное долгожительство. Однако сейчас отсутствие понимания этих механизмов и несовершенство технологий интервенции в человеческий геном отодвигают перспективы их использования для человека в будущее на неопределенный срок. Ко всему прочему манипуляции с геномом людей в целях продления жизни поднимают ряд острых этических вопросов, требующих широкого обсуждения .

Как таблетку делать: стратегия эффективного поиска и перспективные кандидаты
Известно, что определенные физиологические состояния приводят к увеличению продолжительности жизни модельных организмов. Одно из таких состояний наступает при ограничении калорийности питания (calorie restriction) . В 1935 году Клайв МакКей в эксперименте на крысах продемонстрировал, что ограничение калорийности питания, начиная с раннего возраста, приводит к увеличению продолжительности жизни самцов . Сегодня этот метод является самой надежной негенетической экспериментальной процедурой увеличения продолжительности жизни среди различных модельных организмов, включая плодовых мушек, дрожжи, нематод, рыб, грызунов и собак . Более того, недавно получили данные в пользу того, что ограничение калорийности питания увеличивает продолжительность жизни и тормозит развитие возрастзависимых заболеваний у нечеловекообразных приматов, макак резусов (Macaca mulatta) и серых мышиных лемуров (Microcebus murinus)

О старении организма в контексте образа жизни, в частности образа питания, подробно рассказано в статьях «Нутригеронтология: питание vs. старение» и «Нутригеномика: питание vs. заболевания» .

Необходимо понимать, что физиологическое состояние, наступающее при ограничении калорийности питания, опосредовано изменением уровня экспрессии многих генов и последующим изменением метаболических путей в клетках. Ключевыми регуляторами, известными у млекопитающих, в этом случае выступают инсулин / инсулиноподобный фактор роста 1 (insulin/IGF1) и mTOR (mechanistic target of rapamycin), молекулярные каскады которых сегодня активно изучаются . А если обнаружены и изучены каскады, возможен целенаправленный поиск фармагентов, воздействующих на разных молекулярных участников этих каскадов. Подобная стратегия неоднократно высказывалась в научном сообществе , и уже выявлен ряд перспективных веществ, влияющих на молекулярные каскады, лежащие в основе ограничения калорийности питания.

Рапамицин
Одно из наиболее известных веществ, продемонстрировавших свою эффективность в продлении жизни модельных организмов — рапамицин. Рапамицин был выделен из бактериальной культуры стрептомицетов (Streptomyces hygroscopicus), обнаруженных в почвенном образце полинезийского острова Рапа Нуи в 1975 году, и проявлял выраженную фунгицидную активность. Позже у рапамицина обнаружили иммуносупрессирующие свойства, а в 1999 году FDA одобрило его к использованию для профилактики отторжения органов у пациентов, перенесших органную трансплантацию . Помимо всего прочего, оказалось, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни у целого ряда организмов, среди которых пекарские дрожжи (Saccharomyces cerevisiae) , нематоды (Caenorhabditis elegans) , плодовые мушки (Drosophila melanogaster) и лабораторные мыши (Mus musculus) . В эксперименте с мышами рапамицин начинали давать животным в зрелом возрасте (600 дней), что, тем не менее, приводило к увеличению средней продолжительности жизни на 9% у самцов и на 13% у самок.

На молекулярном уровне эффекты рапамицина опосредованы его ингибирующим действием на mTOR. mTOR относится к высоко консервативным среди эукариот серин/треониновым протеинкиназам. У млекопитающих mTOR включает два комплекса: mTOR complex 1 (mTORC1) и mTOR complex 2 (mTORC2), которые отличаются взаимодействующими с ними молекулярными партнерами. mTORC1 (непосредственная мишень рапамицина) изучен лучше, известно, что он вовлечен в регуляцию аутофагии , трансляции, синтеза липидов и пиримидинов.

На рисунке 4 представлена схема влияния ограничения калорийности питания и рапамицина на старение, опосредуемое mTORC1. Предположительно, ингибирование mTOR-пути увеличивает продолжительность жизни за счет :

снижения продукции белков в клетке, приводящего к снижению уровня протеолитического и оксидативного стрессов;
увеличения уровня аутофагии, в том числе аутофагии поврежденных органелл;
увеличения самообновления популяций гематопоэтических и кишечных стволовых клеток.

Метформин
Другим перспективным веществом в контексте увеличения продолжительности жизни является широко известный сахароснижающий препарат, относящийся к бигуанидам, — метформин. Метформин используется в терапии сахарного диабета II типа на протяжении уже более чем 50 лет. Длительный прием метформина увеличивал продолжительность жизни лабораторных мышей и замедлял развитие возрастзависимых заболеваний нематод . Однако на продолжительность жизни плодовых мушек метформин не оказывал влияния .

Известно, что метформин ингибирует глюконеогенез — процесс образования глюкозы из неуглеводных соединений (включая аминокислоты, лактат и пируват), происходящий преимущественно в печени . Что, в свою очередь, приводит к системному снижению уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 в крови . Рецептор IGF1 при связывании со своим субстратом активирует по нисходящей фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase) и киназу Akt, также называемую протеинкиназой Б (PKB, protein kinase B), что в свою, очередь, приводит к активации mTOR-пути. Соответственно, при уменьшении количества субстрата (IGF1) в крови, происходит ингибирование mTOR-пути со всеми вытекающими благоприятными для здоровья эффектами.