Рубрики: 
Цель: Изучить потенциальную способность статинов повышать иммуногенность опухолей с KRAS мутацией (KRASmut).
Дизайн: Экспериментальное исследование.
Методы: Иммуногенность леченных раковых клеток определялась с помощью вестерн блоттинга, флоу цитометрии и конфокальной микроскопии. Иммунотерапевтическая эффективность комбинированной и монотерапии статинами оценивалась на KRASmut моделях опухоли, включая сингенный колоректальный рак и генноинжинерные опухоли легкого и поджелудочной железы. С помощью системы наностринг определялось влияние статинов на генные сигнатуры, ассоциированные с антигенпрезентующей способностью дендритических клеток in vivo и их способность индуцировать CD8+ опосредованный иммунитет. Комплексный иммуногистохимический анализ применялся для лучшего понимания сложных микро взаимодействий опухоль-иммунитет.
Результаты: Статин-опосредованное ингибирование пренилирования KRAS-белка привело к развитию тяжелого стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР) путем снижения ЭР-протекторного эффекта мутации KRAS, что в итоге привело к иммуногенной смерти клеток (ИСК) KRASmut опухоли. Кроме того, статин-опосредованная ИСК усилила способность дендритических клеток к кросс-праймину, стимлировая Т-клетки CD8+ к активному иммунному ответу против опухоли. Комбинированная терапия статинами и индуктором ИСК оксалиплатином значительно повысила иммуногенность KRASmut опухолей и способствовала развитию опухоль специфического иммунитета как в сингенных так и в генноинжинерных моделях KRASmut опухолей. Так же как и ингибиторы иммунных контрольных точек, вышеупомянутая комбинация препаратов способна преодолеть устойчивость опухоли к терапии путем блокирования молекулы PD-1, что значительно повышает выживаемость на примере моделей KRASmut опухолей.
Выводы: Результаты продемонстрировали, что мутированный KRAS-белок может являться мишенью для статинов, вызывающих мощный опухоль специфический иммунитет.
Комментарии