Синдром множественных эндокринных неоплазий

Общие сведения
Термином «множественные эндокринные неоплазии» (МЭН) в эндокринологии объединяют наследственные аутосомно-доминантные синдромы, протекающие с гиперплазией или опухолями нескольких желез внутренней секреции. Чаще всего в синдром множественных эндокринных неоплазий оказываются вовлечены щитовидная и паращитовидные железы, гипофиз, надпочечники, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт, нервная система. Неоплазия может проявляться аденоматозом, гиперплазией или карциноматозом эндокринных желез.

С учетом характерной локализации неоплазии и основных клинических симптомокомплексов выделяют МЭН 1 типа (синдром Вермера), МЭН 2А типа (синдром Сиппла), МЭН 2В типа (синдром Горлина).

Множественные эндокринные неоплазии 1 типа
Характеристика МЭН 1 типа
Компонентами множественных эндокринных неоплазий 1 типа являются поражение паращитовидных желез, гипофиза, поджелудочной железы, реже — щитовидной железы, надпочечников и половых желез.

Множественные эндокринные неоплазии 1 типа впервые были описаны в 1954 г. и по автору получили название синдрома Вермера. При МЭН 1 типа в 90% случаев развивается первичный гиперпаратиреоз; у 80% больных – опухоли поджелудочной железы; в 65% наблюдений — аденомы гипофиза. Поражение надпочечников может быть представлено гиперплазией или аденомами; щитовидной железы – аденомами, тиреоидным раком, коллоидным зобом, тиреотоксикозом или хроническим лимфоцитарным тиреоидитом. Среди более редких сопутствующих нарушений встречаются липомы, полипы желудка, рак легкого, шванномы, опухоли яичек и др.

Причины МЭН 1 типа
Различают спорадические и наследственные формы множественных эндокринных неоплазий 1 типа.

В большинстве случаев МЭН 1 типа является генетически детерминированной патологией с аутосомно-доминантным типом наследования. Считается, что множественные эндокринные неоплазии 1 типа связаны с наследованием локуса llql3 на XI хромосоме. При наследственных формах имеют место мутации как в герминативных, так и в соматических клетках; при спорадических – только в соматических клетках. Учитывая возможность развития неоплазии нейроэктодермальных клеток, предполагается патогенетическая связь МЭН-синдромов с родственными эктопическими гормональными синдромами.

При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа не все признаки заболевания могут проявляться в равной степени. Все три компонента МЭН 1 типа выявляются только в трети случаев.

Симптомы МЭН 1 типа
Ранним проявлением множественных эндокринных неоплазий 1 типа в большинстве случаев служит гиперпаратиреоз, который обычно развивается в возрасте 25—30 лет. В начальном периоде больных беспокоит пониженный аппетит, тошнота, похудание, запоры, иногда — почечные колики, обусловленные отхождением солей и мелких конкрементов. Стадия развернутой симптоматики протекает с мышечной слабостью в проксимальных отделах конечностей, болями в костях, снижением памяти, депрессивными состояниями, полидипсией и полиурией. В редких случаях гиперпаратиреоз при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа сопровождается развитием судорог и коматозного состояния.

В целом гиперпаратиреоз при МЭН 1 типа имеет более мягкое течение в сравнении с первичным гиперпаратиреозом: крайне редки случаи хондрокальциноза, ободкового кератита, кальцификации ушных раковин и др. Вместе с тем, для множественных эндокринных неоплазий 1 типа типичны диффузный остеопороз и компрессионные переломы позвонков.

Аденомы гипофиза при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа могут быть представлены пролактиномами, соматотропиномами, кортикотропиномами. Наличие пролактиномы приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма: дисменореи, галактореи, бесплодия (у женщин); половых расстройств, гинекомастии – у мужчин. Соматотропиномы сопровождаются акромегалией, стойкими головными болями, миастенией, снижением памяти и т. д.; кортикотропиномы вызывают развитие болезни Иценко—Кушинга, реже — гипопитуитаризма. При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа, как правило, выявляются опухоли поджелудочной железы: инсулиномы, гастриномы, випомы, крайне редко — глюкагономы, соматостатиномы и др.

Инсулиномы нередко бывают множественными; в 3—6% случаев – злокачественными. Клинические проявления инсулиномы обусловлены развитием гипогликемического синдрома. Второй по частоте опухолью поджелудочной железы при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа является гастринома, сопровождающаяся развитием синдрома Золлингера—Эллисона. Випома – гормонально-активная опухоль АПУД-системы, секретирующая избыточные количества вазоактивного интестинального полипептида; вызывает постоянную или интермиттирующую диарею, стеаторею, гипотонию, кожные высыпания, обезвоживание.

Диагностика МЭН 1 типа
Достоверная диагностика множественной эндокринной неоплазии 1 типа основана на выявлении не менее 2-х компонентов данного синдрома. Лабораторные изменения могут включать увеличение уровня ионизированного кальция, гипофосфатемию, повышение уровня паратиреоидного гормона, инсулина, пролактина, СТГ, гастрина и др. С целью топической диагностики опухолей эндокринных желез выполняются УЗИ и ЯМР-томография паращитовидных желез, сцинтиграфия, селективная артериография; рентгенография турецкого седла, КТ или МРТ головного мозга; УЗИ и ультрасонография поджелудочной железы.

Для оценки степени вторичных поражений внутренних органов при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа исследуется расширенная биохимия крови (глюкоза, щелочная фосфатаза, электролиты, креатинин, мочевина, остаточный азот и др.); проводятся пробы мочи по Зимницкому и Сулковичу; выполняется УЗИ почек, экскреторная урография; ЭКГ, фиброгастродуоденоскопия; денситометрия, рентгенография пальцев рук, длинных трубчатых костей и др.

Лечение МЭН 1 типа
При множественных эндокринных неоплазиях 1 типа лечение обычно начинают с удаления околощитовидных желез (паратиреоидэктомии); затем производят удаление опухолей поджелудочной железы (энуклеацию, резекцию головки поджелудочной железы, дистальную резекцию, панкреатодуоденальную резекцию и т. д.). При злокачественном характере опухолей показана послеоперационная химиотерапия.

В отношении аденом гипофиза, входящих в синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа, может предприниматься аденомэктомия, проводиться лекарственная или дистанционная лучевая терапия.

Множественные эндокринные неоплазии 2А и 2В типов
Характеристика МЭН 2А и 2В типов
Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа включает медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому и гиперпаратиреоз. Заболевание описано в 1959 г. Дж. Сипплом, в связи с чем в литературе также обозначается как синдром Сиппла.

При множественных эндокринных неоплазиях 2В типа (синдром Горлина), кроме указанных выше компонентов, имеют место невриномы слизистых оболочек, нейропатии и патология опорно-двигательного аппарата.

Причины МЭН 2А и 2В типов
Этиология синдромов МЭН 2 типа связана с аутосомно-доминантным наследованием мутации RET-протоонкогена в X хромосоме, в области 10р11.2. У больных с МЭН 2А типа мутации затрагивают кодоны 609, 618, 620 и 634 в экзоне 10 и кодоны 768 и 804 в экзоне 11; при МЭН 2В типа — 918 кодон экзона 11. Мутации RET-протоонкогена вызывают его активацию, что обусловливает неконтролируемый клеточный рост и неопластическую трансформацию.