Иммунология эндометриоза

НГЭ – наружный генитальный эндометриоз

АСАТ – антиспермальные антитела

ПЖ – перитонеальная жидкость

ЛЦ – лейкоциты

ЛФ – лимфоциты

МФ — макрофаги

Базальная экспрессия ICAM-1 на негемопоэтических клетках в норме низкая, но может повышаться под воздействием цитокинов. ICAM-1 экспрессируется на цитокин-активированных эндотелиальных клетках во время воспаления. Экспрессия повышается на ЛЦ периферической крови при их активации. Является молекулой активации В-лимфоцитов [63]. Активная пролиферация эндотелия сопровождается резким снижением экспрессии молекул адгезии [21].

У больных ревматоидным артритом и СКВ найдены растворимые формы VCAM-1 и ICAM-1 [45].

ELAM-1 индуцируется на эндотелии под действием ЛПС, ИЛ-1, ФНО. Осуществляет адгезию НФ крови, воспалительные и иммунные реакции на стенке кровеносного сосуда [63].

В сыворотке и перитонеальной жидкости больных НГЭ были обнаружены специфические антиэндометриальные антитела, причем к железистому, а не стромальному компоненту [22], что подтверждает теорию Weed о том, что циркулирующие антитела, возможно, нарушают процессы имплантации [10]. В контроле эти антитела отсутствовали или присутствовали в малом титре. Коррелировали со степенью излеченности даназолом [22].

В физиологических условиях созревание макрофагов в течение цикла прекращается за счет воздействия перитонеального фактора, который у больных эндометриозом отсутствует, вследствие чего процесс развития макрофагов более длителен, выделяются токсичные цитокины, поражающие сперматозоид и зародыш [22].

При НГЭ повышается объем перитонеальной жидкости, повышается количество клеток до 18-20 млн в мл при норме — 1 млн. Повышение идет за счет макрофагов [28] и Т-хелперов (Тх:Тс = 5:1), возрастания NK до 40% (в норме МФ:ЛФ = 2:1, Тх:Тс = 3,5:1, NK = 10%). В динамике менструального цикла клеточный состав не изменяется. Повышается количество В-лимфоцитов (при IV ст. НГЭ — 15% при норме 0,1-1%) [11].

В норме отношение МФ:ЛФ в ПЖ = 9:1. При НГЭ и бесплодии неясного генеза повышается количество ЛФ (МФ:ЛФ = 4:1, а в периферической крови — 1:4). МФ больше 13 млн (норма — 5-7 млн в ПЖ) — критерий НГЭ [18].

Нормальный объем ПЖ (и при НГЭ) в I фазу м.ц. = 7-8 мл, во II фазу — 13-18 мл [29].

Снижение цитотоксической активности NK коррелирует с тяжестью НГЭ [47]. То же касается продукции интерферонов лимфоидными клетками.

ПЖ с АСАТ отличается высоким содержанием иммуноглобулинов А и G [18].

Количество ПЖ регулируется эстрадиолом, который увеличивает проницаемость сосудов. При овуляции объем возрастает с 9 до 22 мл за счет выброса фолликулярной жидкости. Отличий в объеме жидкости не обнаружено у больных НГЭ и фертильных женщин. Другие авторы отмечают возрстание объема при НГЭ в I фазе [48]. Увеличение объема ПЖ характерно и при бесплодии неясного генеза, и при спаечном процессе в малом тазу [3, 48].

Нормальное число клеток в ПЖ 0,5-2 млн ЛЦ в мл. [46]. 85% клеток в ПЖ — МФ [48, 3](0,5-1 млн/мл, абс. количество — 5-7 млн). У фертильных женщин преобладают малые моноцитоподобные МФ. При НГЭ повышается абсолютное количество МФ (диагностический критерий — 13 млн). При бесплодии неясного генеза — возрастает объем ПЖ без повышения количества МФ [48, 3]. МФ крупные, следовательно, повышается плотность рецепторов на клеточной поверхности, а количество фагоцитированных эритроцитов не отличается от контроля. МФ ПЖ при НГЭ способны фагоцитировать значительно большее количество спермы, чем у фертильных женщин. Активация МФ происходит за счет АСАС. Степень фагоцитоза сперматозоидов при наличии АСАТ зависит от количества МФ [3].

Количество ЛФ и В-клеток резко повышается, хотя в крови остается неизменным [3].

При НГЭ и в контроле перитонеальная жидкость содержит, соответственно, в 19 и 11% эндометриальную ткань. Геморрагический характер ПЖ обнаруживается при лапароскопии у каждой женщины с двухфазным м.ц. [3].

Выявлено отсутствие различий в содержании фенотипических маркеров ЛФ при малых формах НГЭ по сравнению с контролем. При распространенных формах НГЭ снижается количество ЛФ СD4 в крови. На фоне повышения объема ПЖ возрастает количество CD3 и CD8 ЛФ [36].

Для НГЭ характерна низкая частота выявления АСАТ в ПЖ, возможно, обусловленная как особенностями клеточного состава (практическое отсутствие В-лимфоцитов и NК, снижение CD4), так и наличием фактора, ингибирующего взаимодействием АСАТ с поверхностью живых сперматозоидов [42].

Недостаточность клеточного иммунитета является важным этиологическим фактором развития эндометриоза, т.е. недостаточность, в основном, противовирусного иммунитета приводит к утрате контроля над персистирующими вирусами, их активации и развитию иммунного ответа на вирусные антигены. При этом активируются в первую очередь макрофаги и NK-клетки, именно они способны выделять факторы, стимулирующие имплантацию и пролиферацию жизнесопосбных фрагментов эндометрия, поддерживая тем самым развитие эндометриоза, т.е. заболевание может оказаться вирус-поддерживаемым. В комплексном лечении эндометриоза рекомендуется использовать иммуностимуляторы, поддерживающие противовирусный иммунитет [24].

В группе с эндометриозом и аденомиозом экспрессия на клетках эндометриоидных гетеротопий VLA-2,3 и Е-кадгерина была значительно повышена в течение всего менструального цикла. Напротив, экспрессия VLA-4 в группе с аденомиозом была значительно снижена в секреторную фазу [61].

sICAM-1 определялась в супернатанте стромальной культуры эндометрия и в перитонеальной жидкости у здоровых женщин. Имелась значительная корреляция между ее концентрацией и степенью ингибирования NK-лизиса супернатантом. Стромальные культуры эндометрия, взятые у женщин с начальными стадиями эндометриоза, имели значительно более высокую концентрацию растворимой ICAM-1 по сравнению с контролем [62, 64].

Экспрессия гамма дельта Т-клеток в строме, молекул адгезии и HLA-антигенов на клетках желез эутопического и эктопического эндометрия повышена по сравнению с материалом от женщин с аденомиомой и бесплодных пациенток. Имеется, как минимум, три различных механизма межклеточных взаимодействий, активированных у женщин с эндометриозом и аденомиозом [59].

Как на пролиферирующем, так и на секреторном эндометрии наблюдается экспрессия коллаген-ламинил рецепторов, исключая a1. a6 имеет, в основном, базальную локализацию. Экспрессия a1 наблюдалась только в секреторную фазу. b3, напротив, только в пролиферативную. Таким образом, продемонстрирована разница в экспрессии интегринов в различные фазы и между различными компонентами эндометрия. Не смогли обнаружить различий между эндометрием и эндометриоидными гетеротопиями. Часто оказывалось, что эндометриоидные гетеротопии находились в другой стадии менструального цикла (гистологически) по сравнению с основным эндометрием, однако, в них обнаруживались рецепторы, характерные именно для их фазы. Известно, что многие цитокины, например, ФНО-a и фактор роста опухоли-b индуцируют экспрессию молекул адгезии. Они регулируют процессы пролиферации и менструального воспаления эндометрия [49].

Обнаружено, что количество VLA-1 позитивных Т-клеток (активированных) повышается в пролиферативную фазу по сравнению с секреторной. Позднее было выявлено, что значительно повышается число CD4, CD8 в клетках эндометрия у пациенток с эндометриозом. Даназол устраняет эти диспропорции. Даназол не только ингибирует гипоталамо-гипофизарные взаимоотношения, но и работает как иммуномодулятор. Подавляет макрофагозависимую Т-клеточную пролиферацию in vitro. Повышает количество Т-супрессоров. Модулирует синтез различных вопалительных цитокинов и стимулирует макрофаго-опосредованную цитотоксичность, включая ИЛ-1 и ФНО у женщин с эндометриозом [60].

Один специфический интегрин, avb3 витронектин рецептор появляется на поверхности эндометрия в норме после 19 дня м.ц. Начало его экспрессии совпадает с открытием окна имплантации. Как было показано ранее, экспрессия b3-субъединицы отсутствует в это время у женщин с бесплодием. Это позволяет предположить роль данного интегрина в процессе имплантации. С другой стороны, он может быть только маркером этих событий, но в любом случае по его экспрессии можно судить о возможности эндометрия имплантировать эмбрион и о целесообразности для данной женщины вспомогательных репродуктивных технологий. Также он может использоваться для контроля за качеством лечения бесплодия. Отсутствие экспрессии интегрина к 19 дню наблюдалось у всех женщин со слабой и средней степенью эндометриоза, т.е. опровергается существовавшая гипотеза о том, что только тяжелый эндометриоз сопровождается нарушением процесса имплантации. Итак, дефектная экспрессия данного интегрина является точным маркером наличия эндометриоза I-II ст. [53]

Женщины с заболеваниями труб характеризуются слабой экспрессией avb3 интегрина в эпителии подготовленного для имплантации эндометрия. Это объясняет зависимость частоты имплантации от трубного фактора при ЭКО и ПЭ [38].

Из патогенеза рака известно, что при снижении экспрессии Е-кадгерина клетки теряют свою связанность и приобретают способность к метастазированию. Потеря способности экспрессировать некоторые молекулы адгезии может играть роль в имплантации эндометриальных гетеротопий во время менструального рефлюкса. [56]

Человеческие макрофаги имеют рецепторы, ответственные за поглощение чужеродных белков. При эндометриозе активность макрофагов связана с увеличением рецепторов данного типа. Лиганды для этих рецепторов содержатся в перитонеальной жидкости [58].

Интерлейкин-8 присутствовал в перитонеальной жидкости у 87% обследуемых, причем его кончцентрация была выше в группе женщин, страдающих эндометриозом (р=0,02). Кроме того, содержание ИЛ-8 в ПЖ на малых формах эндометриоза было более высоким, чем при распространенных (р=0,003). Концентрации ИЛ-8 в плазме и ПЖ не коррелировали между собой. Делается вывод, что ИЛ-8 является важным фактором в патогенезе эндометриоза и, возможно, способствует процессам нейроваскуляризации [52]

Концентрация интрелейкина-6 в перитонеальной жидкости больных эндометриозом коррелирует со стадией заболевания. Изменение секреции этого цитокина происходит под воздействием клеток-хелперов 1 и 2 типов [38].

Высокая активность коллагеназы в перитонеальной жидкости и параллельное уменьшение активности металлопротеиназ способствует прогрессированию эндометриоза [38].

У женщин, страдающих эндометриозом, в перитонеальной жидкости значительно повышено содержание васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), трансформирующего фактора роста (TGF-бета1) и ICAM-1, причем существует положительная корреляция между концентрацией этих факторов и степенью тяжести эндометриоза. Терапия антигонадотропинами, приводя к клиническому улучшению течения эндометриоза, значительно снижает концентрацию указанных факторов [37].