Гормонорезистентный рак простаты

Общие сведения
Гормонорезистентный рак простаты (гормонорефрактерный, гормононечувствительный, андроген-рефрактерный, устойчивый к кастрации РПЖ, «болезнь ускользнувших гормонов») представляет собой злокачественную, изначально гормоночувствительную опухоль, которая прогрессирует через 12-24 месяца после биорхиэктомии и гормонотерапии антиандрогенами, либо новообразование с первичной резистентностью (15-30% случаев). Четких критериев разделения между вторичной и первичной гормоноустойчивостью в онкологии нет, за основу берутся клинические признаки. Увеличение количества случаев гормонорезистентного рака простаты связано с доступностью улучшенных способов визуализации — магнитно-резонансного сканирования и позитронно-эмиссионной томографии.

Причины гормонорезистентного рака простаты
Причины развития опухолевого процесса в предстательной железе остаются неясными, заболевание относят к мультифакторным. Предполагается связь между развитием опухоли и особенностями питания (преобладание красного мяса и жирной пищи), вредными привычками, контактами с канцерогенами, неблагоприятными экологическими факторами (инсоляция, облучение), хроническим простатитом с частыми рецидивами, ИППП (ретровирусная, цитомегаловирусная инфекция, генитальный герпес), иммуносупрессией, вызванной любой причиной, генетическими факторами и предраковой патологией. Относительно причин, вызывающих гормонорезистентность РПЖ, выдвинуто несколько гипотез:

Теория клонального доминирования. Опухолевая ткань по своей морфологии на 60% гетерогенна, т. е. представлена различными клетками: гормонозависимыми и гормононезависимыми. Под воздействием антиандрогенной терапии последние начинают доминировать.
Теория стволовых клеток. Доказано, что стволовые клетки способствуют обновлению тканей. Длительно существующее состояние с посткастрационным уровнем тестостерона дает начало поколению новых клеток, свободных от влияния гормонов.
Адаптивная теория. Адаптационные механизмы помогают клеткам приспособиться к сверхнизким уровням гормонов. Развившиеся в условиях гормонального дефицита, они начинают агрессивно делиться, приобретая рефрактерность к андрогенам.
Патогенез
В патогенезе заболевания прослеживаются молекулярные механизмы. В раковых клетках присутствуют нарушения экспрессии генов, контролирующих процессы пролиферации. Увеличение факторов роста и их рецепторов, активация сигнальных каскадов, связанных с андроген- и эстроген-чувствительными рецепторами, повышение активности эмбриональных сигнальных путей способствует появлению агрессивных свойств в уже видоизмененных клетках, в результате чего начинается их рост, миграция и метастатическая активность. Нарушение экспрессии генов и белков проявляется срывом контроля над апоптозом, из-за чего раковые клетки обретают устойчивость к химиотерапии. Роль эпигенетических факторов, генетических мутаций и сигнальных белков, ответственных за питание опухоли, рост и кровоснабжение, не изучена до конца.

Для развития гормонорезистентной опухоли важно соотношение между андрогенами и андрогенными рецепторами. Даже при терапии антиандрогенами и проведении билатеральной орхиэктомии надпочечники, ткани простаты и сама опухоль за счет усиленной экспрессии цитохрома P450С17 (CYP17) продолжают выработку андрогенов, которых достаточно для активации андрогеновых рецепторов в условиях низкой концентрации тестостерона.

Симптомы гормонорезистентного рака простаты
При гормонорефрактерном РПЖ клинические проявления отсутствуют либо представлены местными симптомами. Задержка мочи регистрируется у 20-25% мужчин, боль в спине и ногах ‒ у 20-40%, гематурия ‒ у 10%. Гемоспермия свидетельствует о вовлеченности в процесс семенных пузырьков. У пациентов с симптоматическим течением наиболее часты жалобы на учащение мочеиспускания (38%), ослабление струи мочи (23%), ургентные позывы (10%). Слабость, повышение температуры в вечерние часы, потливость служат общими проявлениями интоксикации. Для гормонорезистентной опухоли характерно постепенное нарастание клинических проявлений, что связано с ее прогрессированием. Из-за иммуносупрессии повышается восприимчивость к инфекциям.

Метастатические симптомы включают потерю веса и плохой аппетит, боль и ломоту в костях, образование патологических переломов, дискомфорт в нижних конечностях и отечность на фоне непроходимости венозных и лимфатических притоков при метастазах. При сдавлении опухолью или забрюшинными лимфоузлами области мочеточника и его обструкции появляются тошнота, боли в пояснице на стороне поражения, температурная реакция с ознобом, что характерно для присоединения острого пиелонефрита.

Осложнения
Урологические осложнения рака простаты могут проявиться развитием острого воспалительного процесса в мочеполовом тракте, кровотечением на фоне прорастания сосуда опухолью. При обструкции мочевыводящих путей на фоне роста новообразования часто диагностируют рефлюксы и гидронефроз, что может привести к нарушению функций почек. При назначении химиопрепаратов нередко развивается нефропатия с исходом в хроническую почечную недостаточность. Негативные последствия лечения рака предстательной железы проявляются в виде стойкой эректильной дисфункции, чему способствуют терапия андрогенной депривации (биорхиэктомия + гормонотерапия) и простатэктомия. При повреждении сфинктеров и нарушении иннервации мочевого пузыря из-за травматизации во время операции может присоединиться недержание мочи. Патологические переломы и компрессия спинного мозга — осложнения метастатического рака простаты.

Диагностика
Как правило, диагноз рака простаты уже подтвержден, пациент получает либо получил лечение, направленное на максимально возможное уменьшение выработки андрогенов. Онкологические больные с данной нозологией в обязательном порядке наблюдаются у онколога или онкоуролога, регулярно проходят необходимые исследования. Первичную гормонорезистентностиь опухоли можно предположить на основании гистологического типа (базально-клеточные, переходно-клеточные, анапластические, плоскоклеточные раки), при отсутствии ответа на антиандрогенную терапию в течение 3 месяцев, росте ПСА или при появлении новых симптомов, несмотря на прием препаратов. Общие принципы диагностики включают:

Определения уровня ПСА и тестостерона. О биохимическом прогрессе опухолевого процесса можно вести речь, если зафиксировано последовательное увеличение уровня простатспецифического антигена (на 50% выше от минимально достигнутого) в трех анализах, при обязательном уровне тестостерона менее 50нг/дл (1,7 нмоль/л). Промежуток времени между тестами — не менее недели.
Общий анализ крови. В результатах общего анализа крови выявляют ускорение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз, анемию, что может свидетельствовать о прорастании опухоли в мочевой пузырь. Снижение гемоглобина ниже 115-120г/л и одновременный рост ПСА выше 100 нг/мл — неблагоприятный прогностический признак.
Определение уровня ЛДГ и ЩФ. Повышение уровня лактатдегидрогеназы позволяет предположить висцеральное метастазирование. Избыток щелочной фосфатазы — признак метастатического поражения костной ткани, выявляется у 70% пациентов с генерализацией опухолевого процесса.
ТРУЗИ и МРТ простаты. Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы при гормонорезистентном раке может показать увеличение объема железы и инвазию опухоли в соседние органы. Более точную картину дает МРТ органов малого таза, которая не только демонстрирует отношение опухоли с близлежащими структурами, но и в 50-70% позволяет оценить состояние внутритазовых лимфоузлов.
Инструментальные методы визуализации. Для поиска метастазов исследуют органы грудной клетки с помощью КТ или рентгенографии, проводят ультразвуковое сканирование, МРТ или КТ органов брюшной полости. Радиоизотопную сцинтиграфию назначают при подозрении на метастазы в кости скелета или для отслеживания динамики процесса. ПЭТ-КТ может быть выполнена пациенту с раком простаты после лечения, если метастатические очаги не определяют, а уровень ПСА продолжает расти.
Лечение гормонорезистентного рака простаты
Гормонорефрактерный рак остается одним из самых сложных диагнозов в урологии, сопровождается высокой смертностью, однако существует множество аспектов в лечении, которые позволяют увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество. В течение последнего десятилетия введено несколько новых методов терапии с доказанной безопасностью и эффективностью. Одобрено применение новых лекарств, которые подавляют синтез тестостерона с помощью иных механизмов действия, отличных от предшественников — антагонистов андрогеновых рецепторов 1 поколения (флутамид, бикалутамилд, нилутамид). Внедрены схемы лечения, включающие кетоконазол, эстрогены, эстрамустина фосфат, ЛГРГ, соматостатин и дексаметазон.

Несмотря на множество перспективных разработок, большинство специалистов по-прежнему рекомендуют кастрацию и прием антиандрогенов с заменой препаратов или увеличением дозы. Рассматривают следующие варианты тактики ведения в дополнение к терапии максимальной андрогенной блокады:

Химиотерапия. Доцетаксел — первый одобренный химиотерапевтический препарат для лечения метастатического гормонорефрактерного рака простаты. Его комбинация с преднизоном считается стандартом лечения. Более современное лекарство с высокой цитотоксичностью — кабазитаксел. Это препарат второй линии, также используется в сочетании с преднизоном в случаях, когда не удалось получить адекватный ответ на терапию доцетакселом.
Иммунотерапия. Сипулеуцел-Т — представитель нового направления (вакцинотерапии) для лечения гормонорезистентной опухоли простаты. При его введении запускается специфическая активация собственной иммунной системы, которая начинает бороться с опухолевой массой. Вакцина изготавливается для каждого пациента индивидуально, на основе взаимодействия его Т-лимфоцитов с гибридным белком.
Современные антагонисты гормонов. Антиандрогены первого поколения могут быть заменены на абиратерона ацетат — селективный ингибитор CYP17, коэнзима цитохрома Р450, который способствует подавлению выработки внегонадного тестостерона за счет угнетения активности фермента в надпочечниках, простате, опухолевой ткани, яичках. Энзалутамид — суперселективный антиандроген, его действие направлено на максимальное подавление синтеза тестостерона после прогресса онкологического процесса на фоне терапии доцетакселом.
Таргетная радиационная терапия. Радия-223 дихлорид — радиофармпрепарат для проведения таргетной радионуклидной терапии. Токсичность от воздействия на организм минимальна. Таргетная терапия подразумевает доставку системного излучения выборочно к опухолевой клетке. Радиофармпрепарат связывается с ионами кальция и направленно подавляет активность костных метастазов. Учитывая малодоступность препаратов для целевой радиотерапии, преимущественно используют бисфосфонаты, чтобы предупредить скелетные осложнения.
Профилактика и прогноз
Прогноз связан с несколькими факторами, включая местную распространенность опухоли, наличие висцеральных и костных метастазов. Показатели безрецидивной и общей выживаемости составляют 12-24 и 24-36 месяцев. Нет доказанной стратегии в профилактике рака простаты, но риск развития патологии можно уменьшить с помощью рационального питания, которое включает низкокалорийную диету с превалированием растительных жиров, достаточное потребление фруктов и овощей, продуктов, богатых омега-з жирными кислотами. Не менее важен здоровый образ жизни с ежедневной физической активностью, регулярные сексуальные отношения. Для своевременного выявления злокачественного новообразования простаты всем мужчинам старше 40 лет необходим ежегодный осмотр урологом.