Рубрики: 
Пуриновые аналоги, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин, были открыты Хитчингсом и Элайон в 1940-х и 1950-х гг. в результате исследования ингибиторов метаболизма пуринов как средства лечения гиперурикемии и подагры. В 1988 г. авторы получили за свое открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Общим клеточным механизмом действия является снижение уровня пуринов в опухолевых клетках. Это достигается разными путями: • рибонуклеотид 6-меркаптопурин ингибирует синтез пуринов de novo. Его молекулярный механизм действия — ингибиция глутамин-5-фосфор ибозилпирофосфатаминотрансферазы, первого этапа синтеза пуринов, посредством отрицательной обратной связи, где лекарство имитирует пуриннуклеозид; • 6-меркаптопурин ингибирует также взаимопревращение инозината в аденилат и инозината в ксантилат, предшественник гуанилата; • азатиоприн, широко распространенный иммуно-супрессор, является пролекарством 6-меркапто-пурина; • 6-тиогуанин, превращаясь в активную форму тиоГМФ, ингибирует глутамин-5-фосфорибозил-пирофосфатаминотрансферазу и дегидрогеназу инозиновой кислоты.
Метаболизм — основной путь удаления лекарства из организма, клиренс при обычных дозах незначителен. Ситуация коренным образом меняется при в/в введении высоких доз, когда почечный клиренс может достигнуть 20-40%. В случае приема внутрь абсорбируется 50% 6-меркаптопурина. Т1/2 У взрослых составляет 50 мин (20-60 мин), у детей меньше — ~ 20 мин. Метаболизм 6-меркаптопурина осуществляет ксантиноксидаза. Аллопуринол способен препятствовать метаболизму 6-меркаптопурина, что проявляется в побочных эффектах (доза уменьшается до 25%). 6-Тиогуанин абсорбируется полностью, T1/2 примерно равен 90 мин (25-240 мин). Главные механизмы метаболизма препарата — дезаминирование и окисление. Тиопурин-S-метилтрансфераза (ТРМТ) катализирует S-метилирование тиопуринов, в частности 6-меркаптопурина и 6-тиогуанина. Активность ТРМТ генетически полиморфна, и у 1 из 300 индивидов имеет место дефицит ТРМТ, наследуемый как аутосомно-рецессивный признак. При использовании стандартных доз у дефицитных по ТРМТ индивидов возникают гемопоэтические побочные эффекты вследствие избыточного накопления тиопуринов. Побочными эффектами могут быть миелосупрессия, мукозит и тератогенез. При использовании 6-меркаптопурина может возникнуть обратимая холестатическая желтуха.
Комментарии