Бета-блокатор в лечении опухоли: миф или реальность?

Материалы и методы

Исследование фазы 1b текущего исследования было подкреплено доклиническими ретроспективными наблюдениями за улучшением общей выживаемости у онкологических пациентов, получавших бета-блокаторы.

Текущему исследованию предшествовали исследования меланомы на мышах, показавшие снижение роста опухоли и метастазирования с помощью неселективного бета-блокатора пропранолола.

Пропранолол оказывает противоопухолевое действие, благоприятно модулируя микроокружение опухоли, уменьшая количество супрессорных клеток миелоидного происхождения и увеличивая количество CD8 + T-клеткок и естественных клеток-киллеров.

Другое исследование проводилось на мышах, находящихся в хроническом стрессе: был продемонстрирован синергизм между PD1-антителами и пропранололом.

Материалы и методы

В открытом, индивидуальном, нерандомизированном, одноцентровом исследовании приняло участие 9 белокожих пациентов (средний возраст 65 лет) с гистологически подтвержденной неоперабельной меланомой III или IV стадии.

Пациенты не получали лечение ранее.

Пациенты имели оценку 0 или 1 по системе Восточной совместной онкологической группы (ECOG).

Пациенты получали стандартное лечение пембролизумабом (частота нежелательных явлений, связанных с монотерапией составила 17%) внутривенно 200 мг каждые 3 недели, и в трех группах был назначен пропранолол в дозах 10 мг, 20 мг или 30 мг дважды в день в течение 2 лет до окончания исследования или до момента прогрессирования заболевания или развития ограничивающих дозу токсических эффектов ( DLT).

Первоочередными задачами исследования были оценка безопасности и эффективности (общая частота ответа в течение 6 месяцев после начала терапии) пембролизумаба с увеличивающимися дозами пропранолола и выбор рекомендованной дозы для фазы 2.

Результаты

Объективные ответы (полные или частичные) были зарегистрированы у семи из девяти пациентов, с частичными ответами опухоли у двух пациентов в группе пропранолола 10 мг, двумя частичными ответами в группе 20 мг и тремя частичными ответами в группе 30 мг.

Наиболее частыми нежелательными побочными эффектами (НПЭ) были утомляемость, сыпь и витилиго, отмеченные у четырех из девяти пациентов.

Два пациента в группе, принимавшей 20 мг пропранолола два раза в день, прекратили терапию из-за НПЭ (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и лабиринтит).

DLT не наблюдалось ни при одном из трех уровней доз; также в ходе исследования не было зарегистрировано смертельных исходов.

Пропранолол 30 мг два раза в день был выбран в качестве рекомендуемой дозы для второй фазы исследования, потому что в комбинации с пембролизумабом не было вывялено DLT, и предварительная противоопухолевая эффективность наблюдалась у всех трех пациентов.

Кроме того, у всех трех пациентов исследователи наблюдали тенденцию к более высокому процентному содержанию CD8 + Т-клеток, более высокому соотношению CD8 + Т-клетки / Treg и CD8 + Т-клетки / полиморфно-ядерные миелоидные супрессорные клетки.

Небольшой размер и значительная неоднородность биомаркеров затрудняют их статистически обоснованную и значимую интерпретацию для определения дозы во втрой фазе исследования.

Заключение

Было осуществлено первое проспективное клиническое испытание, показавшее, что комбинация пропранолола с пембролизумабом является безопасной, и дополнительно опосредует синергическую противоопухолевую активность при метастатической меланоме у пациентов, ранее не получавших лечение.